近日，国际核酸与分子生物学领域权威期刊Nucleic Acids Research （NAR，IF=13.1）在线发表了题为PhoP-regulated VirK acts as an accessory factor to maintain virulence in polymyxin-resistant Klebsiella pneumoniae的研究论文。该重要成果由中国医学科学院医药生物技术研究所李聪然/游雪甫团队与北京大学人民医院王辉团队合作完成，首次揭示PhoP/VirK调控轴介导肺炎克雷伯菌耐药与毒力耦合的全新机制，为应对多重耐药“超级细菌”提供关键理论支撑与全新干预靶点。此项工作由我所培养的博士李海滨在其博士阶段工作基础上，于博士后期间继续深化完成，是我所基础研究与北京大学人民医院临床资源深度融合、协同创新的标志性研究成果。

细菌如何在抗生素耐药性与毒力之间寻求平衡，一直是微生物领域的待解难题。李聪然/游雪甫团队深耕这一领域，此前已在多黏菌素耐药肺炎克雷伯菌中，首次发现IS26插入序列介导染色体大片段颠倒，导致mgrB基因截断失活，持续激活PhoP/PhoQ双组分系统，引发脂质A修饰，使菌株对多黏菌素发生高水平耐药的全新机制（Acta Pharmaceutica Sinica B，2023，IF=14.6）。然而，多黏菌素耐药肺炎克雷伯菌同时表现出高毒力，却没有得到合理的解释。

在此基础上，李聪然/游雪甫团队联合王辉团队进一步深入研究，成功破解了耐药菌维持“高毒力”的迷踪。从肺炎克雷伯菌耐药株中VirK被异常激活入手，结合基因/分子、蛋白、动物多层次研究，首次鉴定并证实VirK是PhoP直接调控的毒力辅助因子。该因子不参与脂质A修饰，不改变耐药水平，但可维持并增强耐药菌株毒力；建立了“MgrB–PhoP/PhoQ–VirK”调控轴模型，阐明了VirK在外膜稳态维持与毒力调节中的关键作用，提出PhoP/PhoQ系统不仅调控耐药相关基因（如arn系列），还同时激活virK基因，形成一条独立的毒力维持通路。该成果首次证实细菌可通过同一调控通路同时获得耐药性与高毒力，深刻揭示了超级细菌在抗生素压力下的自适应进化策略。

文章信息：

Li H, Jin L, Wang P, Wang R, Wang Q, Wang X, Li C*, You X*, Wang H*. PhoP-regulated VirK acts as an accessory factor to maintain virulence in polymyxin-resistant Klebsiella pneumoniae. Nucleic Acids Res. 2026 Apr 23;54(8):gkag290. doi: 10.1093/nar/gkag290.

Li H, Sun L, Qiao H, Sun Z, Wang P, Xie C, Hu X, Nie T, Yang X, Li G, Zhang Y, Wang X, Li Z, Jiang J, Li C*, You X*. Polymyxin resistance caused by large-scale genomic inversion due to IS26 intramolecular translocation in Klebsiella pneumoniae. Acta Pharm Sin B. 2023 Sep;13(9):3678-3693. doi: 10.1016/j.apsb.2023.06.003.